Kişiselleştirilmiş Tıp

Kişiselleştirilmiş tıp son yıllarda genetik bilimindeki gelişmelerle önemi daha da artmaya ve rutin pratikte daha fazla karşılaşılmaya başlanan bir alandır. Belirli bir hastalığa yönelik bir tedavi türü bir kişi için faydalı olabilirken diğer hastalar için aynı sonucu vermeyebilir. Aslında kişiselleştirilmiş tıp da bir kişinin ilgili hastalığı için doğru tedaviyi, doğru zaman ve miktarda alması ile ilişkilidir.1 Hatta günümüzde kişinin hasta olmasını beklemeden hastalık risklerinin tespit edilmesi ve uygun önlemlerin alınması da bu kapsamda incelenmektedir. İnsanlar fiziksel olarak benzer görünseler de genetik çeşitlilik gösterirler. Hastaların aynı tedaviye verdikleri farklı yanıtlar da büyük ölçüde aralarındaki genetik farklılıklara bağlıdır. Bu genetik varyasyon nedeniyle, birçok tıbbi durum için toplu tıbbi öngörüler yapmak hem zordur hem de çok doğru değildir. Bu nedenle, kişiselleştirilmiş tıp son derece önem kazanmaktadır. Aşağıda, Genetik Hastalıklar Tanı Merkezimizde uyguladığımız kişiselleştirilmiş tıp ile ilgili örnekler verilmiştir.

Kanser alanında kişiselleştirilmiş tıp, özellikle koruyucu tıp açısından çok büyük önem taşır. Kanserlerin %5-10 arası kalıtsaldır. Özellikle bu kalıtsal kanserler için, kişinin kansere yakalanma riskinin tespit edilmesi (kansere yatkınlığın tespiti) ve bu riske göre koruyucu izleme yapılması hastalığın çok erken dönemde teşhis edilmesine ve dolayısıyla hastanın sağlığının korunmasına olanak sağlar. Bunun için yeni nesil dizileme teknolojisi kullanılarak ailesel kanserlerle ilişkilendirilmiş genlerde mutasyon analizi yapılması en temel olanaklardan bir tanesidir. Örneğin; Genetik Tanı Merkezimizde yapılan Herediter Kanser Paneli Testi; meme, over ve kolon kanseri gibi birçok farklı kanser türü için yatkınlık geni olduğu bilinen 27 farklı gendeki (ATM, BRCA1, BRCA2, CDH1, CHEK2, NBN, PALB2, RAD51C, RAD51D, TP53, APC, BARD1, BRIP1, EPCAM, FAM175A, MLH1, MRE11A, MSH2, MSH6, MUTYH, PIK3CA, PMS2, PMS2CL, PTEN, RAD50, STK11, XRCC2) mutasyonların taranıp analiz edilmesini sağlar. Ayrıca, merkezimizde panel olarak yukarıda bahsedilen tüm genlerin taranmasına ek olarak sadece kalıtsal meme-over kanserine yatkınlık genleri olan BRCA1 ve BRCA2 genlerindeki mutasyonların tespiti için de yeni nesil dizileme teknolojisinin kullanıldığı Kalıtsal Meme-Over Kanseri Testi uygulanmaktadır.

Kişiselleştirilmiş tıp, kansere yatkınlığın tespitinin yanında, kanser hastalarında kansere sebep olduğu bilinen mutasyonların tespiti, kanserin teşhisi, tedavisi ve prognozu için de kullanılmaktadır. Hematolojik kanserlerden örnek verecek olursak, kronik myeloid lösemisi olan hastalarda bcr-abl füzyon geninin tespit edilmesiyle tirozin kinaz inhibitörü Imatinib (Gleevec/Glivec or STI-571) kullanılmakta ve hastaların hastalıksız yaşam sürelerini çok ciddi anlamda arttırmaktadır2. Son yirmi yılda benzer başarı gösteren az sayıda tedavi bulunmaktadır, örnek olarak da B hücreli lenfomalarda rituximab 3 ve yakınlarda kullanıma giren ibrutinib4, her-2 pozitif meme kanserinde kullanılan trastuzumab5 ve son zamanlarda öncelikle melanomalarda kullanıma giren ancak diğer birçok kanserde de kullanılabileceği öngörülen, CTLA-46 ve PD-1’i7 hedef alan immün kontrol noktası inhibitörleri sayılabilir. Tanı merkezimizde, Myelodi Kanser Paneli Testi ile özellikle hematolojik kanserler olmak üzere birçok farklı kanser çeşidi ile ilişkilendirilmiş genlerdeki (ABL1, ASXL1, BRAF, CALR, CBL, CEBPA, CSF3R, DNMT3A, ETV6, EZH2, FLT3, HRAS, IDH1, IDH2, JAK2, KIT, KRAS, MPL, NPM1, NRAS, PTPN11, RUNX1, SETBP1, SF3B1, SRSF2, TET2, TP53, U2AF1, WT1, ZRSR2) mutasyonlar taranıp analiz edilmektedir. Bu test, laboratuvarlarda rutin yapılan hematoloji testlerinin çoğunun tek bir seferde, daha uygun bir fiyata yapılmasını sağlayan yeni nesil dizileme testidir.

Son yıllarda yapılan çalışmalarda tiroid kanserinde iki tür genetik değişiklik tanımlamıştır: BRAF, KRAS, NRAS, HRAS genlerindeki nokta mutasyonları ve RET/PTC1, RET/PTC3 ve PAX8/PPARg füzyonlarını içeren kromozomal anomaliler. Bu genetik bozuklukların tespiti, malign tümörlerin benign tiroid nodüllerinden ayrılmasına olanak sağlar.8 Genetik Tanı Merkezimizde yukarıda bahsedilen, BRAF ve RAS genlerindeki spesifik nokta mutasyonlarını ve füzyon genlerini içeren bozuklukların tespiti için iki ayrı test uygulanmaktadır.

Kanda serbest dolaşan DNA (Cell-free DNA) teknolojisi, kanserde kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımları için önemli bir gelişmedir. Kanser mutasyonlarının kandan tespitine imkân sağlayan bu yöntem, kandan elde edilen cell-free DNA kullanılarak yapılır. Özellikle daha önce tespit edilmiş mutasyonların takibinde (hastanın tedaviye yanıtının monitörizasyonu) kullanılan bu yöntem, kanser hastaları için biyopsiye destekleyici ya da bazı durumlar için alternatif olarak kullanılabilir. Örneğin; Genetik Tanı Merkezimizde birçok kanser ile ilişkilendirilmiş EGFR mutasyonlarının takibi cfDNA’dan yapılabilmektedir. 

Özetle: kanserde genetik testler; tanı, prognoz, tedavi gibi konularda daha sağlıklı karar almamızı sağlayarak hastanın en doğru ve etkin tedaviye ulaşması mümkün hale gelmektedir.

Kanser haricinde cell-free DNA teknolojisi, anne kanından belirli fetal kromozomal anomalilerin tespitine olanak sağlayan non-invasiv prenatal tarama testinin (NIPT) temelini oluşturur. Anne kanında dolaşan cell-free fetal DNA (cffDNA) izole edilerek yapılan (özellikle) Trizomi 21, 18, 13 ve gonozomal anomalilerin tespitine yönelik bir test olup günümüzde rutin olarak kullanılmaya başlanmıştır. Özellikle fetal anöploidi riski yüksek gebeler için bir tarama aracı olarak potansiyeli yüksektir. Yüksek güvenilirliğe sahip olan bu test, hamileliğin onuncu haftasından itibaren yapılabilmesi nedeniyle de avantajlıdır. Ayrıca, anne kanı kullanılması amniyosentez gibi invaziv testlerde oluşan düşük yapma ve intrauterin enfeksiyon riskini önler. Genetik Tanı Merkezimiz, bu testi anlaşmalı laboratuvarımız olan “The Center for Human Genetics and Laboratory Diagnostics” adlı merkezde Prenatalis® NIPT testi ile çalıştırmaktadır.

Kanser dışında da birçok nadir ve yaygın hastalıkta kişiselleştirilmiş tıp uygulamaları bulunmaktadır. Tanı merkezimizde de analizi yapılan Kistik Fibroz hastalığına sebep olan CFTR gen analizi sonucu, hastaların yaklaşık %4-5’inden fazlasında bulunabilen spesifik mutasyonlara (G551D ve 22 diğer mutasyon) sahip hastalarda kullanılabilen CFTR modülatörü olan ivacaftor (Vx-770; Kalydeco, Vertex Pharmaceuticals, Cambridge, MA) tedavisi, buna güzel bir örnektir.9 

Kişiselleştirilmiş tıbbın en önemli kullanım alanlarından birisi de kardiyovasküler hastalıklara karşı önleyici tıp uygulamalarıdır. Kardiyovasküler hastalıklara ailesel yatkınlıklar ile ilişkilendirilmiş birçok farklı gen bulunmaktadır ve bu genlerdeki risk faktörü olduğu bilinen varyantların tespiti, yatkınlığı olan kişilerin yaşam koşullarının bu riski azaltmaya yönelik düzenlenmesi ve bazı durumlar için de önleyici tedavi açısından çok yararlıdır. Genetik Tanı Merkezimizde kardiyovasküler hastalık paneli olarak adlandırılan testler ile ateroskleroz, venöz tromboz ve/veya kardiyovasküler hastalıklara yatkınlıkla ilişkilendirilen 11 gende risk faktörü kabul edilen varyantlar (Protrombin, Faktör V, MTHFR, Faktör XIII, Beta Fibrinojen, HPA-1, ACE, v.b.) kardiyovasküler hastalık paneli olarak analiz edilebilmektedir.

Yukarıdaki örneklerde de belirtildiği üzere kişiselleşmiş tıp, her bir bireyin anne karnından ileri yaşlara kadar olan farklı ihtiyaçlarına yönelik hastalığın önlenmesi, erken tanısı, takibi ve tedavisine yönelik birçok farklı olanak sunması açısından bir devrim niteliği taşır. Genetik alanındaki teknolojinin hızlı gelişimi sayesinde önümüzdeki yıllarda bu olanakların çeşitlendirilip, daha kolay ulaşılabilir olmasıyla insan hayatını uzatmak ve yaşam kalitesini arttırmak daha mümkün olabilecektir.

Referanslar

1. Maughan, T. (2017). The Promise and the Hype of 'Personalised Medicine'. New Bioeth 23, 13-20.
2. Druker, B.J., Guilhot, F., O'Brien, S.G., Gathmann, I., Kantarjian, H., Gattermann, N., Deininger, M.W., Silver, R.T., Goldman, J.M., Stone, R.M., et al. (2006). Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 355, 2408-2417.
3. Maloney, D.G., Liles, T.M., Czerwinski, D.K., Waldichuk, C., Rosenberg, J., Grillo-Lopez, A., and Levy, R. (1994). Phase I clinical trial using escalating single-dose infusion of chimeric anti-CD20 monoclonal antibody (IDEC-C2B8) in patients with recurrent B-cell lymphoma. Blood 84, 2457-2466.
4. Byrd, J.C., Furman, R.R., Coutre, S.E., Flinn, I.W., Burger, J.A., Blum, K.A., Grant, B., Sharman, J.P., Coleman, M., Wierda, W.G., et al. (2013). Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 369, 32-42.
5. Vogel, C.L., Cobleigh, M.A., Tripathy, D., Gutheil, J.C., Harris, L.N., Fehrenbacher, L., Slamon, D.J., Murphy, M., Novotny, W.F., Burchmore, M., et al. (2002). Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 20, 719-726.
6. Hodi, F.S., O'Day, S.J., McDermott, D.F., Weber, R.W., Sosman, J.A., Haanen, J.B., Gonzalez, R., Robert, C., Schadendorf, D., Hassel, J.C., et al. (2010). Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 363, 711-723.
7. Robert, C., Long, G.V., Brady, B., Dutriaux, C., Maio, M., Mortier, L., Hassel, J.C., Rutkowski, P., McNeil, C., Kalinka-Warzocha, E., et al. (2015). Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 372, 320-330.
8. Nikiforov, Y.E., and Nikiforova, M.N. (2011). Molecular genetics and diagnosis of thyroid cancer. Nat Rev Endocrinol 7, 569-580.
9. Ledford, H. (2012). Drug bests cystic-fibrosis mutation. Nature 482, 145.

/* */